為了對抗病毒，人類(lèi)免疫系統都進(jìn)化出哪些機制？

不管在美國還是在中國，每個(gè)人每天不可避免地聽(tīng)到新冠病毒相關(guān)新聞，不論是做科研還是不做科研，大家都好奇疫情到底什么時(shí)候能結束。不看歷史不可知未來(lái)，歷史上人類(lèi)有過(guò)很多次大的瘟疫。

　　從免疫學(xué)工作者的角度，我發(fā)現其中一個(gè)很明顯特點(diǎn)：在文藝復興時(shí)期，歐洲所流行的鼠疫據不完全統計導致將近三分之一的歐洲人口死亡。佛羅倫薩的黑死病，盡管當時(shí)死了十幾萬(wàn)人，這個(gè)瘟疫還是過(guò)去了，那個(gè)時(shí)候顯然沒(méi)有現在的免疫學(xué)知識。實(shí)際上公共衛生的改善，城市的治理使得人和鼠能夠分開(kāi)，生活用水得到更潔凈地處理，這些公共衛生的改變使得很多歷史上重大的瘟疫，即使沒(méi)有今天科學(xué)知識也能得到控制。這一點(diǎn)是值得任何人都關(guān)注的，即使沒(méi)有治療方法或者疫苗開(kāi)發(fā)，也并不是說(shuō)不能控制這個(gè)疾病。

　　如果從達爾文的眼里看，病毒的肆虐一定是被想象成一種種屬之間物競天擇的斗爭。下圖是我2015年到肯尼亞草原上看動(dòng)物有幸拍攝到獵豹捕獵的過(guò)程。

　　這是物競天擇的物種間的斗爭，今天疾病的流行當然是我們和病毒之間的斗爭。千百萬(wàn)年來(lái)演化出來(lái)的免疫系統到底有哪些特點(diǎn)？如何和病毒做斗爭？我們是不是可以理解成，我們得病是免疫系統不夠強大，不足以抵抗這種新冠？另外主持人顏寧老師提到，即使是學(xué)生物的朋友，當面對免疫系統的時(shí)候還是聽(tīng)起來(lái)非常復雜，這背后有什么樣的生物學(xué)邏輯，來(lái)支撐免疫系統與病毒做斗爭呢？當然研究免疫系統，最終是希望能有更好的方法，通過(guò)疫苗以及它的方式，能夠幫助免疫系統更強地與病毒做斗爭。

　　講免疫學(xué)之前，我們先看一下新冠病毒到底是什么樣？之所以叫它冠狀病毒，是因為它在電鏡下看起來(lái)像一個(gè)花冠，它的Spike蛋白長(cháng)的也像花冠。它需要和宿主的受體轉換酶2進(jìn)行結合才能夠進(jìn)入細胞。我們知道病毒自己不可以獨立生存，它需要到宿主細胞里面，利用宿主細胞的生物學(xué)的機器來(lái)復制自己。

　　這次新冠病毒有一個(gè)非常特殊的地方：跟其它冠狀病毒相比，它的Spike 蛋白上多出來(lái)一個(gè)酶切位點(diǎn)，使它和受體結合以后，產(chǎn)生融合構象的效率非常高，所以它的感染性也很高。病毒顆粒和宿主細胞融合就可以把它的遺傳物質(zhì)注入到宿主細胞里。

　　新冠病毒是一種正鏈的RNA病毒，所以它的遺傳物直接可以作為模板進(jìn)行翻譯，產(chǎn)生病毒的蛋白。病毒遺傳物質(zhì)注入到宿主細胞以后翻譯成病毒的蛋白，并且遺傳物質(zhì)被復制，進(jìn)一步可以組裝成新的病毒顆粒從宿主細胞里釋放。宿主細胞本來(lái)應該正常工作，現在被綁架來(lái)生產(chǎn)病毒，自然就會(huì )產(chǎn)生病理反應，機體功能也會(huì )發(fā)生改變。所以什么樣的細胞能夠被病毒感染，很大程度上決定了病毒會(huì )導致哪些器官組織出現問(wèn)題。

　　上圖是ACE2表達譜，可以看到除了肺細胞，腎臟、腸道、肝以及心血管系統的內皮細胞，都表達ACE2，包括男性生殖腺。所以ACE2的廣泛表達使得潛在被感染的細胞很多，這樣可以理解病毒造成多器官病變的病理學(xué)機理。病毒感染以后，實(shí)際上每個(gè)細胞本身還是有固有的免疫的機制的，可以感知病毒。

　　免疫系統的模式識別：專(zhuān)門(mén)感知病原體

　　在固有免疫系統里面有個(gè)非常重要的概念是模式識別，機體里的每一個(gè)細胞都有一套機器，專(zhuān)門(mén)用來(lái)感知病原體入侵。不管是新冠病毒還是哪一種病毒，每個(gè)細胞都繼承了一套模式識別系統，使得細胞可以知道是不是有病原入侵。具體到RNA病毒，至少有四種分子機器。對于不是學(xué)生物的人來(lái)說(shuō)，我們知道這個(gè)概念就好。比如有RIG-I、MDA5等。這些分子機器試圖檢測細胞具備哪些病毒特點(diǎn)。RNA病毒為了復制，一定會(huì )形成RNA的雙鏈結構，正常情況下我們的細胞里很少有長(cháng)的RNA雙鏈結構，這樣的結構就會(huì )導致這些分子機器和它進(jìn)行結合形成多聚體，這些多聚體有酶學(xué)活性，產(chǎn)生了下游信號傳導過(guò)程，使得被感染細胞本身出現了固有抗病毒特性，試圖抑制病毒復制。

　　還有各種各樣的機制，其中很重要的一點(diǎn)，新冠病毒進(jìn)入細胞以后，RIG-I或者M(jìn)DA5活化以后就會(huì )導致細胞產(chǎn)生I型干擾素，這是一個(gè)非常重要的抗病毒途徑。I型干擾素的受體幾乎在所有的細胞上都并表達，也就是任何一個(gè)細胞都可以接受I型干擾素的信號，從而進(jìn)入一種高度戒備的抗病毒狀態(tài)。I型干擾素的信號轉導下游有很多抗病毒基因，比如說(shuō)有一些是A酶，能夠直接切斷那些長(cháng)鏈的RNA，自然就不能進(jìn)一步作為模板來(lái)復制，病毒復制就會(huì )受到抑制。

　　I型干擾素從任何一個(gè)細胞產(chǎn)生，可以作用在它旁邊的細胞，一個(gè)細胞如果被感染了，它產(chǎn)生這種抗病毒機制，就會(huì )使旁邊的細胞都處于更高的警戒狀態(tài)，增強抗病毒能力。所以細胞有模式識別系統使得它本身產(chǎn)生了固有抗病毒機制。在最開(kāi)始與病毒搏斗。當然這顯然不夠。病毒復制的速度非?？?，那么這個(gè)過(guò)程中被感染的細胞也通過(guò)像I型干擾素這樣的炎性分子招募其它的更經(jīng)典意義上的免疫細胞，產(chǎn)生所謂的炎癥。

　　炎癥到底是什么？

　　炎癥一詞大家既熟悉又陌生，因為它會(huì )在所有疾病的情況里面都會(huì )出現，那么炎癥到底是什么？

　　在病毒免疫反應里面，炎癥是那些參與控制病毒、抑制病毒復制、殺滅病毒感染的免疫細胞在組織里浸潤的過(guò)程。中性粒細胞有存脂功能，也可以產(chǎn)生很多細胞因子、趨化因子，招募更多的細胞。還有自然殺傷細胞，它可以直接殺傷潛在感染的細胞。如果把感染的細胞殺掉，當然可以控制感染的過(guò)程。大家也注意到各種各樣的黏性細胞，巨噬細胞、中性粒細胞。

　　這些免疫細胞雖然有不同的功能，但可以發(fā)現它們有非常相似的特點(diǎn)，都在產(chǎn)生各種各樣的炎性因子和趨化因子，它們互相之間會(huì )招募更多同類(lèi)的細胞，同時(shí)他們在進(jìn)行抗病毒或者是阻止炎癥反應過(guò)程中會(huì )幫助其它細胞，所以它們有一個(gè)協(xié)同作用，使得那些被病毒感染的細胞被包裹在這樣一個(gè)炎癥的環(huán)境，病毒復制過(guò)程可以被一定程度地抑制。

　　如果我們考慮病毒擴增是指數增長(cháng)，一個(gè)細胞可以產(chǎn)生成千上萬(wàn)個(gè)病毒顆粒，成千上萬(wàn)個(gè)病毒顆?？梢栽俑腥靖嗟募毎?，然后滾雪球一樣的指數增長(cháng)。如果考慮固有抗病毒機制，也就是某一個(gè)被感染的細胞產(chǎn)生I型干擾素，實(shí)際上是線(xiàn)性的過(guò)程。一個(gè)細胞頂多把自己病毒的復制抑制住，它產(chǎn)生的I型干擾素影響周?chē)募毎?，但是這是線(xiàn)性的倍增。炎癥反應招募了很多細胞，它們之間有協(xié)同作用，是乘積關(guān)系，比如中性粒細胞和嗜酸性粒細胞之間有一個(gè)協(xié)同作用，但是追不上指數的病毒的擴增。

　　如果在病毒復制非常早期地情況下，即病毒還沒(méi)有開(kāi)始復制時(shí)候就產(chǎn)生了很強的炎癥反應，可能病毒就會(huì )被抑制，否則病毒的指數擴增會(huì )擊穿線(xiàn)性或者乘積性的保護機制。因此接下來(lái)抗原特異的免疫反應很重要。

　　新冠病毒在肺里開(kāi)始的指數擴增擊穿了細胞固有的抗病毒機制，也不能被炎癥細胞浸潤給控制住，它向哪兒跑呢？

　　從肺里面出現的病毒，它主要的擴散的途徑是通過(guò)兩個(gè)循環(huán)細胞，血液循環(huán)細胞和淋巴循環(huán)細胞。在生物進(jìn)化過(guò)程中，體積比較大的動(dòng)物用淋巴循環(huán)細胞來(lái)收集組織間液，維持水循環(huán)平衡。它也被獲得性免疫系統用來(lái)收集抗原。在圖中可以看到，淋巴循環(huán)的淋巴管分布在各種各樣的組織里，包括肺組織。它通過(guò)右心的負壓使得組織間液被抽進(jìn)淋巴循環(huán)，然后組織間液就會(huì )通過(guò)淋巴管流經(jīng)淋巴結，淋巴結里有很多淋巴細胞，可以識別潛在的抗原。

　　脾臟是更大的二級淋巴器官，它是通過(guò)血液把里面潛在的病原捕獲住，然后讓獲得性免疫系統可以識別。淋巴細胞大致分為T(mén)淋巴細胞和B淋巴細胞。它們從哪兒來(lái)？最開(kāi)始都是從骨髓的造血干細胞來(lái)，B細胞從骨髓里分化發(fā)育，在脾臟里成熟。T細胞最開(kāi)始的前體細胞也是從骨髓來(lái)，但是它在胸腺里進(jìn)行成熟和發(fā)育，而后通過(guò)血液循環(huán)進(jìn)入淋巴循環(huán)，在沒(méi)有抗原或者病毒來(lái)的情況下，它就在血液循環(huán)和淋巴循環(huán)這兩個(gè)循環(huán)里周而復始，試圖尋找潛在可能識別的抗原。

　　如果病毒來(lái)了，有一些病毒會(huì )進(jìn)入脾臟或者淋巴結，那么這些細胞就可以識別它。所以激活淋巴細胞是固有的免疫機制以及炎癥反應之后非常重要的一個(gè)事件。

　　淋巴結里的免疫反應是如何發(fā)生的？

　　樹(shù)突狀細胞是一類(lèi)抗原提呈細胞，它分布在不同組織里，比如肺和支氣管的上皮細胞下面就分布著(zhù)這樣的細胞，如果病毒來(lái)了樹(shù)突狀細胞可以捕獲病毒本身或者被病毒感染的細胞，從而把病毒的抗原信息捕捉住。這樣的細胞在被病毒激活或者炎癥反應激活以后會(huì )順著(zhù)淋巴管遷徙到淋巴結里面去。剛才講了病毒本身如果復制擴散也可以通過(guò)淋巴管直接進(jìn)入淋巴結，淋巴結里也有樹(shù)突狀細胞，它也可以捕獲這些病毒，從而把這些抗原信息提呈出來(lái)。樹(shù)突狀細胞捕獲了這些病毒所特有的某些信息，然后把信息傳遞給T淋巴細胞，T淋巴細胞可以對這樣的信息產(chǎn)生反應。我們身體里有成千上萬(wàn)不同種的T淋巴細胞，每個(gè)細胞只有一種抗原受體，可以識別一種抗原。

　　上圖畫(huà)的兩種肉色細胞，我們就叫它新冠病毒特異T細胞，它是一開(kāi)始和識別其它抗原的細胞混在一起，免疫反應的發(fā)生是讓樹(shù)突狀細胞把新冠特異T細胞篩選出來(lái)，讓它特異活化并參與免疫反應。比如新冠病毒感染了，可以識別新冠病毒的T細胞流經(jīng)肺部淋巴結，在這里撞上了在呈遞新冠病毒抗原的樹(shù)突狀細胞，這時(shí)候它就可以被樹(shù)突狀細胞上面呈遞的新冠病毒特殊的抗原信息所激活。

　　白顏色的樹(shù)突狀細胞被表征成帶有新冠病毒的樹(shù)突狀細胞。綠顏色的細胞就是剛才已經(jīng)被循環(huán)的篩選到的可以特異識別新冠病毒的T淋巴細胞。這時(shí)候會(huì )發(fā)生什么呢？這個(gè)細胞和抗原呈遞的樹(shù)突狀細胞會(huì )發(fā)生很重要的事件，樹(shù)突狀細胞會(huì )用主要組織相容性抗原分子MHC（抗原呈遞的分子）（如圖）把新冠病毒的抗原肽呈遞給綠顏色細胞。形成T細胞要進(jìn)行識別的分子復合物。

　　每一個(gè)T細胞都會(huì )有一種T細胞受體。什么意思呢？我們叫它克隆。每一個(gè)T細胞只有一種T細胞抗原受體，它可以識別一種抗原肽和MHC的組合，也就是識別新冠抗原肽和MHC組合的T細胞受體，不能去識別HIV的抗原肽和MHC組合。一個(gè)T細胞有一個(gè)受體，T細胞受體能夠識別MHC和病毒的抗原肽然后被激活。

　　當然這個(gè)激活過(guò)程還需要很多其它輔助受體，比如具體情況下我們講細胞毒性T細胞，它通過(guò)CD8殺傷細胞輔助受體，結合到MHC上面，這時(shí)候產(chǎn)生了很強的激活信號，這個(gè)信號就告訴T細胞應該激活了，而一個(gè)抗原呈遞細胞表面可能有很多個(gè)抗原肽和MHC的復合物，很多個(gè)T細胞受體就會(huì )被這個(gè)過(guò)程激活，形成聚集物，產(chǎn)生很強的激活信號， T細胞就會(huì )開(kāi)始要細胞增殖。這個(gè)增殖我們叫克隆增殖，也就是同樣的細胞復制它自己，原來(lái)只有一個(gè)可以識別病毒抗原的細胞，現在變成很多個(gè)，呈指數擴增。

　　上圖是真實(shí)實(shí)驗動(dòng)物體內拍的免疫反應中T細胞進(jìn)行的克隆增殖，可以看到這個(gè)過(guò)程非?？?。事實(shí)上在成年動(dòng)物的體內幾乎沒(méi)有任何其他地方，可以看到這么迅速和大量的細胞增殖。這就是第一個(gè)免疫反應過(guò)程中產(chǎn)生了指數增長(cháng)的效應的過(guò)程。

　　增殖過(guò)程中T淋巴細胞還要進(jìn)行功能特化，換句話(huà)說(shuō)它得把自己“武裝”起來(lái)，它還得能夠控制病毒。它在一個(gè)淋巴結里發(fā)生，要跑到肺里去才能控制最開(kāi)始病毒感染的地方，它去了前線(xiàn)以后怎么控制病毒的過(guò)程呢？用這樣一個(gè)模式顯示，不同顏色的細胞都是被感染的細胞，已經(jīng)被活化起來(lái)的T細胞到這兒來(lái)要殺傷被病毒感染的細胞。

　　怎么知道誰(shuí)是被病毒感染細胞的呢？這個(gè)過(guò)程和它一開(kāi)始被樹(shù)突狀細胞活化的生物學(xué)過(guò)程是一樣的。感染的細胞表面也要表達MHC分子。因為這是一個(gè)病毒感染細胞，病毒細胞的胞漿里當然有病毒制造的病毒蛋白，它被MHC分子提呈出細胞表面，T細胞過(guò)去被樹(shù)突狀細胞活化時(shí)就能識別到病毒肽和MHC的復合物。

　　所以在這里只有感染的細胞才可能會(huì )有這樣的呈遞，原則上活化的T細胞只會(huì )殺掉這種被感染的細胞，從而實(shí)現一種特異地清除被感染細胞的殺傷效應。這個(gè)過(guò)程使得T細胞可以特異識別被感染的細胞，然后特異地向被感染細胞傳遞殺傷顆粒，從而把這個(gè)細胞殺掉。通過(guò)這樣的過(guò)程我們可以看到，獲得性免疫反應通過(guò)淋巴細胞應答，提供了指數增長(cháng)效應。它和固有的抗病毒機制，再加上炎癥反應放大結合在一起，使得我們可以追趕在體內進(jìn)行指數擴增的病毒。

　　理想情況下，這個(gè)過(guò)程使得病毒受到抑制，病毒載量會(huì )降低，被感染細胞變少，機體開(kāi)始恢復。如果一切順利的話(huà)，固有抗病毒機制就會(huì )產(chǎn)生，I型干擾素分泌減少，炎癥反應會(huì )消退，同時(shí)我們的組織開(kāi)始修復。病毒被清除過(guò)程中，它自己也有程序化死亡的過(guò)程，這些細胞由于沒(méi)有了病毒抗原就逐漸地消退掉，最終形成記憶T細胞，這是理想的情況，一次完整的免疫反應是：我們被感染，然后產(chǎn)生了獲得性免疫，指數增長(cháng)，殺死并清除病毒，最后形成免疫記憶系統，下一次再感染的時(shí)候就可以很快地抑制住。

　　當然這是理想情況。病毒復制很快，可以通過(guò)隨機突變去尋找、抵抗免疫效應及抑制的過(guò)程，我們姑且叫它病毒抗T細胞免疫。病毒有很多手段抵抗免疫過(guò)程，很重要的一部分是從抗原識別角度來(lái)的。T細胞為了活化，需要用T細胞受體識別感染的細胞或者細胞上呈遞的病毒編碼抗原肽以及抗原呈遞的MHC分子。

　　可以想像，任何一個(gè)MHC分子所呈遞的病毒的抗原肽都是有限的?？乖亩际怯苫蚓幋a的，病毒進(jìn)行突變可以非?？斓匕讶魏我粋€(gè)MHC分子進(jìn)行呈遞的抗原肽突變掉，這樣病毒可以沒(méi)有能呈遞的抗原肽，也就是CD8細胞不會(huì )被活化了，這是非?？膳碌?。另外，所有病毒都能抑制被感染的細胞表達MHC，這也是試圖拮抗T細胞免疫的手段之一。病毒還可以產(chǎn)生很多效應，使得機體的細胞數量變少。當然最可怕的是病毒變異使得可以被呈遞的抗原肽變得不可被呈遞。

　　免疫系統如何更好地拮抗病毒？

　　病毒和免疫系統既然是矛和盾之間的關(guān)系，那免疫系統在演化的過(guò)程當中有什么樣的機制能夠拮抗病毒的特性呢？這就涉及到MHC的同種異體多樣性。并不是每個(gè)人都只有一個(gè)MHC，不同人群當中可以看到各種不同的MHC分子。

　　通過(guò)東亞人群和象牙海岸的人不同的MHC分子的頻數，我們可以看到B52，在東亞人群里大概20%，5個(gè)人里有1個(gè)是有B52，但是象牙海岸人群是7%。B46在象牙海岸人群幾乎找不到，在東亞人群是10%。象牙海岸人群主要的B型是B53，在東亞人群里一個(gè)沒(méi)有。這是什么意思？如果病毒變異了，假設它的抗原肽不得不被B53這樣的MHC分子呈遞，那么東亞人就倒霉了。對于象牙海岸的人來(lái)說(shuō)40%的人是無(wú)癥狀或者很輕，這個(gè)病毒很容易控制住。相反，如果一個(gè)病毒只能通過(guò)B46的MHC分子來(lái)呈遞它最主要的抗原，東亞人群較象牙海岸人群更好一些。

　　MHC同種異體多樣性是“一箭雙雕”。為什么這么說(shuō)？給定一個(gè)MHC分子，你知道它不可能呈遞所有抗原肽，一定得有一個(gè)可呈遞的抗原肽的集合，對應的T細胞受體可以識別這個(gè)抗原肽和MHC分子的集合。我們可以用一個(gè)灰度譜來(lái)表示。在可呈遞抗原肽的集合里，一定有一部分是我們自身的抗原肽，它是一個(gè)子集。給定一個(gè)MHC分子，它就會(huì )有類(lèi)似的自身抗原肽，對應了可以和自身抗原產(chǎn)生反應的T細胞受體的子集。這些T細胞如果天天在血液和淋巴循環(huán)里出現就非常危險，可能造成自身免疫病，于是我們的機體產(chǎn)生一種負選擇機制，把這樣的細胞從我們的T細胞受體集合中刪除掉。也就是我們每個(gè)人給定一個(gè)MHC分子，實(shí)際上它潛在可能的TCR集合里有很多缺失。

　　可以想像，對于給定的一個(gè)MHC分子，不論是什么病毒一定會(huì )找到缺口，它的抗原只是特定的T細胞受體才可能識別。所以我們種屬里如果只有一種MHC分子那就非常危險。

　　解決的方式是出現多種MHC分子，這是獲得性免疫系統非常核心的特點(diǎn)--多樣性。不同人之間的MHC分子是不一樣的，以至于我們即使有同樣自身抗原蛋白的集合，我們每個(gè)人身體里的T細胞受體所出現的缺口子集是不一樣的，也就是不會(huì )有一個(gè)病毒因為全人類(lèi)T細胞的識別不夠而徹底的失敗，所以歷史上很難出現某一種病毒把所有人都消滅掉。歷史也證明總是會(huì )有人活下來(lái)，這種MHC分子的頻數在不同地域分布很不同，可能是在古時(shí)候的某種病毒或者微生物疾病的爆發(fā)導致了某些類(lèi)型的消失。所以我說(shuō)它一箭雙雕，既解決了自身抗原可能帶來(lái)的抗自身的免疫反應，同時(shí)解決了不是所有人都對某一種病毒產(chǎn)生極其劇烈的敏感性。

　　有了這樣的T細胞反應，有了炎癥反應，有了細胞本身固有的免疫機制，我們可以在一定程度上控制大多數的病毒感染。所以可以看到，新冠病毒感染早期到晚期可能有很多無(wú)癥狀感染者或者癥狀很輕的感染者。我們推測在他的機體內可能發(fā)生這樣的過(guò)程，也就是患者確實(shí)被病毒感染了，但是炎癥反應和T細胞以及其它獲得性免疫細胞的反應在比較早期就控制住了病毒。如果這個(gè)過(guò)程被拖的很長(cháng)，炎癥反應太大，細胞因子產(chǎn)生太多，病毒復制太厲害，這時(shí)候可能機體就無(wú)法代償肺部的呼吸功能，于是出現了重癥或者死亡的病例。

　　我用T細胞的免疫反應給大家講了固有和獲得性免疫以及如何與病毒進(jìn)行斗爭。這里沒(méi)有提到T細胞反應的局限性，它依賴(lài)于MHC的抗原呈遞。我剛才說(shuō)MHC細胞呈遞的抗原肽是從病毒來(lái)，病毒得先感染一個(gè)細胞，才能有RNA翻譯產(chǎn)生蛋白。那有什么辦法不讓病毒跑到細胞里去呢？我們的機體當然有這樣的機制，主要就是依靠抗體聚集的過(guò)程?？贵w分子可以游離于細胞之外，它可以和病毒結合，從而阻斷它與細胞受體結合，使病毒被拒之門(mén)外的阻斷過(guò)程我們稱(chēng)之為中和?？贵w到底怎么產(chǎn)生呢？這個(gè)電影顯示病毒被中和的過(guò)程。另外抗體還可以產(chǎn)生抵御效應，包被細菌，使它被吞噬細胞吞掉，也就不能起感染的作用。

　　抗體通過(guò)B細胞產(chǎn)生，如上圖，紫顏色的是指B細胞產(chǎn)生一種抗體，藍顏色是產(chǎn)生另外一種抗體，像T細胞一樣，每一種B細胞也只產(chǎn)生一種抗體，病毒來(lái)了能夠識別這種病毒的B細胞識別病毒以后，它就可以被激活。

　　抗體分子是一個(gè)由四個(gè)鏈組成的分子，它有兩個(gè)輕鏈、兩個(gè)重鏈。輕鏈和重鏈的N端都是在不同抗體之間，序列非常不同的地方，我們叫它可變區，這個(gè)地方?jīng)Q定了抗體分子和什么樣的抗原可以結合，它到底是識別新冠病毒還是識別“舊冠”病毒。它的不變區域，即除了N端可變區之外其他的不變區域，我們叫它恒定區，它決定了抗體分子到底能夠產(chǎn)生什么樣的免疫應答。為什么機體里能夠產(chǎn)生不同的抗體分子， B細胞之所以能夠產(chǎn)生不同的抗體，是因為基因組里編碼抗體分子重鏈和輕鏈的基因區域被拆成很多小片段，如下圖所示藍色綠色和紅色。

　　這樣的區域在細胞發(fā)生的過(guò)程中，也就是在機體骨髓里形成B細胞的過(guò)程中，每個(gè)B細胞從該區域基因組里挑出一些小片段，組成一個(gè)V（D）J的N端的抗體分子，使得每個(gè)細胞可以產(chǎn)生不同的抗體。對于某種B細胞來(lái)說(shuō)，它組成的抗體恰恰可以識別某一種抗原比如新冠病毒。那么它就會(huì )激活，它激活之后和T細胞一樣克隆增殖，有個(gè)指數增長(cháng)，同時(shí)它要分化，獲得它的效應功能。對于B細胞來(lái)說(shuō)獲得效應功能就變成漿細胞，能夠大規模產(chǎn)生抗體?？贵w釋放到血液里，分布到血液里，進(jìn)入到組織里，可以和病毒結合，通過(guò)剛才講的兩種方式，要么阻斷了病毒和細胞的吸附，要么把病毒帶到某種有清除功能的（比如吞噬功能）細胞里，然后把它消滅掉，而實(shí)現免疫保護的作用。

　　如果僅僅是B細胞產(chǎn)生的抗體，這個(gè)簡(jiǎn)單的過(guò)程產(chǎn)生的往往抗體不足以和病毒進(jìn)行緊密地結合，或者說(shuō)一開(kāi)始產(chǎn)生機體免疫反應產(chǎn)生的抗體，親和力不夠高。最后希望能夠以最高效率抵抗病毒的抗體，我們把它叫做高親和力的抗體，它的產(chǎn)生過(guò)程是有一個(gè)專(zhuān)門(mén)的組織結構來(lái)完成的，下面看看這個(gè)過(guò)程到底怎么發(fā)生的。

　　這個(gè)過(guò)程發(fā)生在二級淋巴器官。下圖是它的模式圖。

　　這個(gè)模式圖顯得很亂，有很多種細胞，實(shí)際它的原理非常簡(jiǎn)單和容易理解。試想新冠病毒抗原來(lái)了，樹(shù)突狀細胞會(huì )把這樣的抗原帶給T細胞，把T細胞活化，T細胞活化以后有一類(lèi)T細胞，不是剛剛講的CD8 T細胞而是CD4 T細胞就到達了B細胞要被活化的地方，等著(zhù)準備和B細胞進(jìn)行作用。而B(niǎo)細胞像剛才講的一樣，可以直接識別病毒的抗原，它活化以后就可以直接和T細胞發(fā)生作用。

　　那什么是T細胞和B細胞的相互作用呢？事實(shí)上是B細胞一開(kāi)始它的表面表達著(zhù)單克隆抗體，既是抗原識別的受體，也是一個(gè)內吞受體，它和新冠病毒的抗原結合了以后，就把這個(gè)抗原內吞到B細胞內部然后把抗原所產(chǎn)生的肽段呈遞到二型MHC分子的表面然后就放到了B細胞表面，這時(shí)肽和MHC的復合物就可以被CD4細胞上面的T細胞受體識別，這個(gè)T細胞也是被樹(shù)突狀細胞用同樣的抗原活化起來(lái)，所以這個(gè)T細胞和B細胞之間還是抗原特異的相互識別，這個(gè)識別使得T細胞就給B細胞傳遞了一些生化信號，這些信號使得B細胞可以大規模的增殖和分化成抗體生成細胞的過(guò)程。

　　這些信號還有一件非常重要的事情，就是功能性抗體，T細胞產(chǎn)生了很多細胞因子，使得B細胞可以進(jìn)行抗體的類(lèi)型轉換。什么意思？T細胞產(chǎn)生不同的細胞因子，比如γ干擾素或者IL-4，它就告訴B細胞把抗體的類(lèi)型換一下，這是什么意思？因為同一個(gè)B細胞盡管是克隆性的抗原受體，但是它和抗原結合的V（D）J序列不變，但是它的抗體不變區域可以有好多種不同的類(lèi)型，依賴(lài)于它和T細胞相互作用的收到的細胞因子的信號不同，這個(gè)B細胞的后代還是識別同樣的抗原，但可產(chǎn)生不同類(lèi)型的子代。比如，一開(kāi)始都是產(chǎn)生IgM抗體，后來(lái)識別同樣的抗原，有的就變成可以產(chǎn)生IgG、IgA的，IgA和IgG對于新冠病毒來(lái)說(shuō)，可能是最重要的，因為IgG效應功能比較強，可以分布到各種各樣的組織里。而IgA有一點(diǎn)很獨特的地方，它形成了二聚體的時(shí)候可以轉運到細胞黏膜表面，也就是說(shuō)呼吸道黏膜表面、消化道黏膜表面，病毒最開(kāi)始進(jìn)入機體的時(shí)候總是在黏膜表面，如果這里有特異抗體的分子濃度比較高就可以阻斷病毒入侵。所以這也是理想情況進(jìn)行疫苗設計，產(chǎn)生足夠高的IgA抗體可能更有效果。

　　B細胞和T細胞相互作用，B細胞收到信號，進(jìn)行類(lèi)型轉換同時(shí)開(kāi)始增殖，接下來(lái)就進(jìn)入生發(fā)中心，在這里B細胞又干了另一件很神奇的事情，它不停地增殖，同時(shí)它還要在它和抗原結合的抗體分子部位得DNA區域引入隨機突變。

　　大家可以想一下，如果在編碼區引入隨機突變肯定導致氨基酸序列改變，使得這個(gè)抗體分子和原來(lái)抗原結合的緊密程度不一樣。這個(gè)發(fā)生過(guò)程又是B細胞進(jìn)行增殖的過(guò)程，那可以想象這個(gè)B細胞產(chǎn)生的子代可能獲得這個(gè)抗體分子和原來(lái)抗原結合的緊密程度就不一樣了。于是乎潛在可能出現那些結合力高以及結合力低的抗體分子，機體需要一種篩選的方式把產(chǎn)生結合力高的抗體分子的B細胞篩選下來(lái)，讓它產(chǎn)生抗體。這個(gè)過(guò)程在生發(fā)中心里由T細胞實(shí)現。實(shí)現得過(guò)程和之前差不多，不同的B細胞的抗體分子，和原來(lái)抗原結合的緊密程度不一樣，于是獲取這個(gè)抗原，把它再呈遞給T細胞的能力就不一樣了。

　　實(shí)際上這些B細胞都在和T細胞進(jìn)行抗原特異的相互作用。T細胞知道哪個(gè)B細胞給他呈遞的抗原多，就傳遞給它更多的信號，而那些收到更多信號的B細胞，最終會(huì )變成特別有能力產(chǎn)生抗體，以及長(cháng)壽漿細胞和記憶B細胞。只有在競爭過(guò)程中親和力比較高的細胞才更又可能成為記憶B細胞和長(cháng)壽漿細胞。這就是機體如何能力產(chǎn)生出來(lái)高親和力，而且持久的產(chǎn)生抗體的細胞免疫學(xué)的過(guò)程。當然我們希望新冠病毒感染的時(shí)候我們機體的生發(fā)中心的反應，輸出的就是那些能活下去活的很長(cháng)的、高親和力的，可以中和新冠病毒的抗體。

　　當然，是不是能夠中和一個(gè)抗原，這件事不是一個(gè)免疫系統細胞反應能決定的，這是隨機的過(guò)程。新冠病毒畢竟太新了，我們所知道的知識相當比較少。

　　一個(gè)抗原，千百個(gè)不同抗體

　　以HIV為例，可以看到一個(gè)一個(gè)HIV的gp120的抗原，可以有千百個(gè)不同的抗體，這些抗體都可以和抗原之間非常緊密的結合，都經(jīng)歷過(guò)生發(fā)中心的篩選，但是這里真正有用或者真正有中和能力的就是這些有顏色的結合部位的抗體，藍色、綠色、紅色，只有那個(gè)抗體和這個(gè)部位結合才能阻斷病毒和它被感染細胞的黏附。在新冠病毒上相信也是同樣，只有一少部分的抗體是有中和活性的抗體。免疫系統本身不可能知道哪個(gè)抗體有中和活性，只可能知道哪個(gè)抗體可能讓B細胞和抗原結合的更緊密。這一點(diǎn)實(shí)際上是我們用頭腦需要幫助免疫系統，至少讓它產(chǎn)生中和抗體更快更多更持久，這就是疫苗的意義。

　　通過(guò)抗病毒疫苗，原則上既可以制造引入T細胞或者CD8 T細胞、殺傷T細胞作用的疫苗，也可以試圖促進(jìn)中和抗體反應的疫苗，或者是兩個(gè)兼顧。從剛才描述的抗體怎么阻斷病毒以及CD8如何殺傷感染細胞的角度，顯然最理想是有中和抗體疫苗。

　　能不能產(chǎn)生中和抗體呢？這個(gè)領(lǐng)域現在發(fā)展太快，我現在只引用兩篇，一篇是清華大學(xué)張林琦老師的工作，在恢復期病人的身體里去分離可能產(chǎn)生中和抗體的B細胞。另外一個(gè)已經(jīng)發(fā)表的工作是第三軍醫大學(xué)的葉麗林老師發(fā)表的。令人鼓舞的是，這些有限的、已經(jīng)發(fā)表的結果表明，康復病人血中確實(shí)可以分離到能夠特異結合RBD中和抗體的B細胞。這只是說(shuō)我們能夠分離到這種B細胞，并不意味著(zhù)我們機體里有非常多這樣的B細胞，這還是要將來(lái)去看，至少有可能我們可以產(chǎn)生中和抗體的疫苗。

　　談到疫苗，在我們描述現在疫苗的各種不同路線(xiàn)之前，有必要回顧一下人類(lèi)疫苗發(fā)展的歷史的里程碑。大家耳熟能詳的肯定是最開(kāi)始人類(lèi)與天花搏斗的過(guò)程，花了幾百年的時(shí)間，從中國出現的人痘法，以及外國的“牛痘”法，到1979年徹底消滅掉天花。

　　這個(gè)過(guò)程顯然我們沒(méi)有太多免疫學(xué)的知識，事實(shí)上因為有了這樣的實(shí)踐才使得我們開(kāi)始問(wèn)問(wèn)題，為什么我們機體能夠產(chǎn)生這樣的免疫反應，才有了今天免疫學(xué)。

　　如果按照現代免疫學(xué)概念的建立，上世紀60年代之后發(fā)現了B細胞、T細胞，建立了克隆選擇學(xué)說(shuō)，才有了現在的免疫學(xué)。這之前我們消滅天花的方法已經(jīng)實(shí)現了。而且，另外值得說(shuō)的是50年代已經(jīng)有方法可以抵抗脊髓灰質(zhì)炎，猶太裔的美國科學(xué)家SALK，他在50年代的時(shí)候開(kāi)始用細胞來(lái)培養病毒的方法，他針對脊髓灰質(zhì)炎開(kāi)發(fā)了滅活疫苗是有效的。

　　同時(shí)代，俄羅斯裔科學(xué)家SABIN開(kāi)發(fā)了減毒脊髓灰質(zhì)炎活疫苗，我國著(zhù)名疫苗學(xué)家顧方舟老先生從蘇聯(lián)引了種，在我國用了減毒的脊髓灰質(zhì)炎疫苗，到現在基本上可能除了阿富汗一帶，世界上別的地方脊髓灰質(zhì)炎都已經(jīng)消滅了。有意思的是在這個(gè)發(fā)生的過(guò)程當中，當然也沒(méi)有什么現代意義的免疫學(xué)知識。那時(shí)候由于脊髓灰質(zhì)炎每年的爆發(fā)，不管是中文還是英文世界大家都在問(wèn)是不是今年就有疫苗呢？我覺(jué)得這跟我們今天在問(wèn)，是不是今年底我們就有新冠的疫苗有非常類(lèi)似之處。

　　在有現代免疫學(xué)之前，影響人類(lèi)最重要的兩大傳染病，在不知道B細胞、T細胞之前就已經(jīng)可以控制住了。我想說(shuō)的是，我們的免疫系統其實(shí)是很強大的，屁股上、胳膊上扎一針，它還真是可以管用的，是可以產(chǎn)生免疫反應，可以控制病毒，所以對于沒(méi)有學(xué)生物的朋友們不要太焦慮。我也想強調一點(diǎn)，就是有了現代免疫學(xué)知識，我們確實(shí)可以對非常棘手的一些病原，制造非常有效的病毒。

　　簡(jiǎn)單舉個(gè)例子，腦膜炎乃瑟菌B，確確實(shí)實(shí)用現代免疫學(xué)的知識才實(shí)現的有效疫苗，因為這個(gè)細菌非常奇怪，它不像其他的腦膜炎球菌多糖是有免疫性的，它是打不出來(lái)對它多糖的抗體。人們后來(lái)發(fā)現它的多糖包被和人胚胎發(fā)育當中腦子里面的一種脂質(zhì)非常相似，所以可能機體里能夠產(chǎn)生這種抗體的B細胞都被抑制刪除掉了，就不產(chǎn)生這樣的抗體。后來(lái)用反向疫苗學(xué)的方法，把這個(gè)細菌的全基因組測了序，在里面預測出來(lái)有多少可能在表面上所表達的蛋白，差不多600個(gè)，把每個(gè)單獨克隆出來(lái)，純化出來(lái)，接種在小鼠體內，然后分離它的血清，看哪一個(gè)能夠產(chǎn)生抗體，可以在細菌的表面暴露，然后再看能夠和這些抗原結合的抗體，哪些可以殺滅病菌的。最后篩選到3到4個(gè)抗原，形成復合的疫苗，通過(guò)兩次注射，確實(shí)可以在人體里實(shí)現87%的保護，已經(jīng)很理想了，在2013年獲批。這實(shí)際上是非常成功的通過(guò)現代免疫學(xué)的知識，對免疫系統的理解而實(shí)現的疫苗保護。這個(gè)過(guò)程可以看到它還是很漫長(cháng)，很費勁的。

　　我們可以像結束天花、結束脊髓灰質(zhì)炎那樣簡(jiǎn)單易行的方式，還是要經(jīng)過(guò)這樣復雜的方式，才能獲得新冠疫苗的結果呢，我覺(jué)得這個(gè)答案顯然我們還不知道。

　　八類(lèi)疫苗

　　我們現在已經(jīng)有的疫苗努力方向有哪些？截至4月30日Nature上總結的全世界范圍的疫苗工作大概一百多個(gè)研究，大致可以歸為八類(lèi)。

　　一類(lèi)，是最古老的減毒活疫苗，現在工作的人相對比較少，它的基本原理就是像天花和脊髓灰質(zhì)炎一樣，用自然方法或者誘導方式使得病毒產(chǎn)生某些突變或者利用一種長(cháng)的很像但不是同樣的病毒，比如牛痘或者馬痘的抗原，這樣使得免疫系統可以識別抗原，但是我們的機體不會(huì )得很?chē)乐氐募膊?，從而?shí)現免疫保護。

　　另一類(lèi)是滅活全疫苗，中國的中科生物已經(jīng)做完一期臨床實(shí)驗，用化學(xué)或者物理的方式把病毒徹底滅活掉，不會(huì )再產(chǎn)生復制，不再產(chǎn)生疾病了，但是有它的抗原信息，還可以被樹(shù)突狀細胞識別，還可以激活B細胞，從而使得人產(chǎn)生免疫反應。離開(kāi)了原來(lái)的病毒，可以把新冠病毒里面的抗原信息用活病毒載體來(lái)表達，然后打到機體里，使得這樣的活病毒在細胞里進(jìn)行復制，產(chǎn)生抗原，提呈給免疫系統，產(chǎn)生免疫反應。也可以用不可復制的載體來(lái)表達新冠病毒的抗原，使得機體產(chǎn)生這樣的反應。這個(gè)過(guò)程還是要經(jīng)歷一次表達的過(guò)程。

　　還可以直接把新冠病毒的抗原編碼序列以DNA形式或者mRNA形式注入，以DNA形式需要基因槍?zhuān)珼NA需要進(jìn)入細胞，到細胞核里面，然后轉錄出來(lái)mRNA然后翻譯成蛋白，這樣的蛋白再提呈到免疫系統里產(chǎn)生免疫反應，或者mRNA直接進(jìn)入細胞，在胞漿里直接翻譯病毒蛋白，產(chǎn)生免疫反應。最后還有直接把抗原給機體注射，亞單位蛋白疫苗，在體外重組出來(lái)新冠病毒的S蛋白然后注射到機體里，樹(shù)突狀細胞就會(huì )去吞噬，B細胞會(huì )去識別，進(jìn)而產(chǎn)生T細胞或者B細胞免疫反應。

　　還可以用類(lèi)病毒顆粒，新冠病毒的蛋白被表達像病毒顆粒的表面，這樣的結構，易于刺激免疫系統，使得它認為這是一個(gè)外來(lái)的潛在的像病毒一樣的東西，產(chǎn)生更強的免疫反應，但是它里面沒(méi)有遺傳物質(zhì)，所以叫類(lèi)病毒顆粒。

　　這些不同的疫苗路線(xiàn)，有哪些優(yōu)劣呢？我覺(jué)得顯然現在100多種世界各地的實(shí)驗在嘗試所有不同的方向，潛在的可以大致把它們總結，根據他們免疫反應的不同，總結如下，我們考慮它的相對安全性以及免疫原性，是不是能夠產(chǎn)生中和抗體，有沒(méi)有IgA，它是不是能夠分布到黏膜的表面，它有多持久，以及它對CD8的應答刺激作用，如圖。

　　打星號的是指可能現在還沒(méi)有樣的疫苗是真正用類(lèi)病毒顆?；蛘逥NA和RNA被臨床審批過(guò)的，但是是潛在可以進(jìn)行實(shí)驗的。其他都是有其他傳染病是用的，比如亞單位疫苗，乙肝疫苗就是最明顯的例子。

　　安全性來(lái)說(shuō)減毒活疫苗相對來(lái)說(shuō)最不安全，畢竟是活疫苗，取決于它突變多少，有可能突變回程野毒株，這不是不可能的事情。當然歷史至少在脊髓灰質(zhì)炎病毒和天花上有實(shí)踐，實(shí)踐上是可行的，只有通過(guò)實(shí)驗才能夠知道。免疫原性是說(shuō)到底產(chǎn)生多強的免疫反應，世界永遠都是這樣，可能最不安全的也是效果最強的。

　　減毒活疫苗，如果看已經(jīng)能夠在歷史上的疫苗，減毒活病毒所產(chǎn)生的免疫反應總是最強。亞單位疫苗，它的免疫原性相對而言比活病毒差得多。針對新冠病毒來(lái)說(shuō)，現在除了滅活病毒以及減毒活病毒疫苗，它是整個(gè)病毒打到體內，其他都還在直接針對S蛋白，主要是因為S蛋白是吸附蛋白，產(chǎn)生的中和抗體可能能夠去阻斷這樣的免疫反應。所以從是不是能夠產(chǎn)生中和抗體。原則上所有的疫苗路線(xiàn)都可以產(chǎn)生中和抗體，當然產(chǎn)生中和抗體的滴度的高低，特別是有多持久，可能越是活病毒越可能產(chǎn)生更持久的免疫反應。

　　針對IgA來(lái)說(shuō)，從它對于保護黏膜更重要這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，減毒活疫苗如果取決于它的給藥途徑，它很可能可以產(chǎn)生比較高濃度的IgA，但是也不一定，其他的我不知道臨床試驗將來(lái)他們做免疫原形測試的時(shí)候，IgA是不是一個(gè)終點(diǎn)。CD8的應答，免疫反應過(guò)程中它是非常重要的一部分免疫反應，如果僅僅有抗體，你必須在比較早期進(jìn)行阻斷，如果開(kāi)始有了病毒感染，還是需要有CD8應答。一個(gè)完善的疫苗如果能加入CD8的部分，當然是最理想。減毒活疫苗，它的效果往往潛在的可能會(huì )更好，但一部分原因是它肯定會(huì )激活CD8應答。而亞單位疫苗可能激活CD8應答的能力就會(huì )差一些。

　　預測哪個(gè)是最有可能成功的，最有效的，現在為時(shí)尚早。發(fā)表文獻的中可以看到追蹤免疫反應，追蹤綜合抗體，或者抗體免疫反應也就是到三個(gè)星期、一個(gè)月的情況?？祻偷牟∪?，他的病毒載量會(huì )降低，會(huì )產(chǎn)生IgM型的抗體，類(lèi)型會(huì )轉化成IgG，會(huì )出現中和抗體。但也有研究顯示，雖然能產(chǎn)生中和抗體，但中和抗體滴度并不高，這可能需要更廣泛的病人研究才能知道。他之所以康復是不是因為這個(gè)中和抗體也沒(méi)有完全定論。最有可能中和抗體是幫助他康復的重要因素，這樣的中和抗體到底能夠有多持久現在也不明確。

　　前些日子大家討論比較多的抗體依賴(lài)的感染加重效應或者ADE，在其他冠狀病毒里顯然是存在的。在新冠病毒是怎么樣呢？現在也是懸而未決的需要進(jìn)一步研究的問(wèn)題。原則上說(shuō)，即使是中和抗體也可以產(chǎn)生ADE效應。新冠病毒還有一點(diǎn)，免疫學(xué)角度來(lái)說(shuō)，特別有意思的一點(diǎn)，可能告訴我們很重要的信息，就是兒童的無(wú)癥狀免疫應答，好像兒童的無(wú)癥狀比例特別高，兒童產(chǎn)生的免疫反應有什么特殊性，或者特別有效的免疫反應，還是有一種免疫反應在成年、老年之后是有病理作用的而兒童當中沒(méi)有，這是一個(gè)非常重要的懸而未決的要盡快的弄清楚。

　　有疫苗之前，我們試圖用一些治療方法，也有很多臨床試驗，我就不詳述了。剛才我們講從早期到晚期，從輕癥到重癥，從可代償到失代償的情況下，里面有一個(gè)重要的因素是炎癥反應的強烈程度，不停有病毒在復制，不停的有病毒感染，細胞在死亡，不停有炎癥細胞產(chǎn)生細胞因子的時(shí)候，所以我們叫細胞因子風(fēng)暴，使得整個(gè)體系平衡被打破到一種無(wú)法挽回的地步。

　　對于病人整體來(lái)說(shuō)，盡管很多病毒可能將來(lái)你的免疫反應還可以把它清除，但是你已經(jīng)活不下去了。也有重要的臨床實(shí)驗，在試圖用免疫干預的措施，比如托珠單抗來(lái)抑制、打斷不停地滾雪球的炎癥反應，試圖能夠維持這個(gè)病人有足夠長(cháng)時(shí)間，允許更健康免疫反應能夠清除病毒，把失代償過(guò)程拽回到可緩解的免疫反應過(guò)程當中，也是目前很重要的一種嘗試。用恢復期病人血清進(jìn)行治療，現在臨床試驗，也是由于我們畢竟只是幾個(gè)月的時(shí)間，下結論還為時(shí)尚早。但的確已經(jīng)有很多基于能夠用血清治療，可能有治療效果的理論，在開(kāi)發(fā)單克隆抗體以及其他阻斷病毒和細胞進(jìn)行相互作用的治療方式。

　　理想情況下我們產(chǎn)生的反應最好是適度的炎癥，然后過(guò)程中可以產(chǎn)生足夠強的中和抗體，足夠強的CD8的T細胞應答，不是只是某一種，我們能夠恢復從一個(gè)炎癥反應，回到可緩解，不會(huì )失代償的進(jìn)程，然后形成持久的免疫。最理想情況是大多數人都是這樣，如果某個(gè)人實(shí)現不了，希望通過(guò)疫苗手段幫助每個(gè)人的免疫系統達到這種情況，這大致就是我想和大家享的。

　　當我回顧歷史上那些大的瘟疫發(fā)生的時(shí)候，和今天還有一個(gè)非常不一樣的地方，除了科學(xué)知識不一樣，是信息流通的不一樣。今天我們處于一種信息爆炸，每一天都在聽(tīng)到有多少人又感染了，有多少人去世了，或者這樣那樣的問(wèn)題，使得我們處于持久的焦慮狀態(tài)?？赡軐τ诓恢苯友芯棵庖叻磻呐笥?，尤其是感到無(wú)助。頭緒太多，每個(gè)人都在問(wèn)各種各樣的問(wèn)題。一定程度上這樣的好奇是有好處，如果變得非常焦慮的話(huà)，從研究免疫角度，持久的焦慮是免疫抑制，可能使你對新冠病毒的潛在易染性更高。

原文轉自：https://tech.sina.com.cn/scientist/2020-05-29/doc-iirczymk4002436.shtml